La contaminación atmosférica contribuye a casi siete millones de muertes prematuras cada año, y sus efectos van mucho más allá de los pulmones. Respirar el humo de los incendios forestales o el smog urbano generado por los automóviles no solo aumenta el riesgo de asma y enfermedades cardíacas, sino que también puede contribuir a enfermedades cerebrales tan diversas como el Alzheimer y el autismo, según un estudio.
Científicos de Scripps Research (California, Estados Unidos) revelaron cómo un cambio químico en el cerebro, que puede ser provocado por la inflamación y el envejecimiento, así como por las toxinas presentes en la contaminación atmosférica, los pesticidas, el humo de los incendios forestales y las carnes procesadas, altera la función normal de las neuronas.
El equipo descubrió que este cambio químico, conocido como S-nitrosilación, impide que las neuronas creen nuevas conexiones y, en última instancia, provoca la muerte celular.
La investigación, publicada a finales de febrero, mostró que el bloqueo de la S-nitrosilación en una proteína cerebral clave revirtió parcialmente los signos de pérdida de memoria en modelos de ratones con Alzheimer y en células nerviosas producidas a partir de células madre humanas.
20 años estudiando la S-nitrosilación
Hace más de dos décadas, Stuart Lipton, neurólogo clínico y profesor titular en Scripps Research, descubrió por primera vez la S-nitrosilación, un proceso químico por el cual una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une a átomos de azufre (S) dentro de las proteínas (produciendo «SNO»), alterando su función y formando lo que Lipton ha llamado una «SNO-STORM» en el cerebro.
El NO se encuentra naturalmente dentro del cuerpo y se produce en respuesta a la estimulación eléctrica o inflamación, pero también se forma en exceso en respuesta a pequeñas partículas y compuestos relacionados con el nitrato (designados PM2.5/NOx) presentes o desencadenados por el cambio climático y la contaminación del aire relacionada con los automóviles, el humo de los incendios forestales, los pesticidas y las carnes procesadas.
El equipo de investigación de Lipton y sus colegas han demostrado previamente que las reacciones aberrantes de S-nitrosilación contribuyen a algunas formas de cáncer, autismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras afecciones.
En el nuevo estudio, el grupo de Lipton investigó el efecto de la S-nitrosilación en la proteína CRTC1, que ayuda a regular genes que son críticos para formar y mantener conexiones entre las células cerebrales, un proceso esencial para el aprendizaje y la memoria a largo plazo.
Detalles del nuevo estudio y su relevancia
Utilizando células cerebrales cultivadas de ratones y humanos, los investigadores confirmaron primero que el exceso de NO provoca la S-nitrosilación de CRTC1. Posteriormente, descubrieron que esta modificación química impedía que CRTC1 se uniera a otra proteína reguladora cerebral crucial, CREB. Como resultado, otros genes necesarios para la formación de conexiones entre neuronas no se estimulaban.
De hecho, el equipo observó altos niveles de CRTC1 S-nitrosado en una etapa temprana de la enfermedad en modelos de ratones con Alzheimer y en neuronas humanas derivadas de células madre de pacientes con Alzheimer, lo que respalda aún más la idea de que el cambio químico juega un papel clave en el desarrollo de los síntomas de la enfermedad.
A continuación, el equipo de investigación diseñó genéticamente una versión de CRTC1 que ya no podía someterse a la S-nitrosilación, ya que la proteína carecía del aminoácido azufrado (denominado cisteína) necesario para la reacción química.
En una placa de Petri, la introducción de esta versión modificada de CRTC1 en células nerviosas humanas derivadas de células madre de pacientes con Alzheimer previno los signos de la enfermedad, como el debilitamiento de las conexiones neuronales y la disminución de la supervivencia celular.
En modelos murinos con Alzheimer, el CRTC1 rediseñado restauró la activación de genes necesarios para la formación de la memoria y la plasticidad sináptica (la capacidad del cerebro para fortalecer las conexiones neuronales).
“Pudimos rescatar casi por completo las vías moleculares implicadas en la creación de nuevos recuerdos”, afirma Lipton. “Esto sugiere que se trata de una diana farmacológica que podría marcar una diferencia significativa en el tratamiento del Alzheimer y, potencialmente, de otras enfermedades neurológicas”.
Dado que las toxinas ambientales, como la contaminación de los automóviles y el humo de los incendios forestales, pueden provocar niveles elevados de NO en el cerebro, el nuevo estudio refuerza la hipótesis de que estas toxinas pueden acelerar el envejecimiento cerebral y el Alzheimer mediante la S-nitrosilación.
Por lo tanto, prevenir la S-nitrosilación de CRTC1 podría ser una vía viable para ralentizar o prevenir este tipo de daño cerebral relacionado con el Alzheimer, afirma Lipton.
Los hallazgos también podrían ayudar a explicar por qué el riesgo de Alzheimer aumenta con la edad, añade. Incluso sin exposición a toxinas ambientales, el envejecimiento provoca un aumento de la inflamación y niveles más altos de NO, mientras que las defensas antioxidantes del organismo se debilitan, lo que hace que las proteínas sean más susceptibles a reacciones dañinas de S-nitrosilación.
«Estamos aprendiendo que la S-nitrosilación afecta a numerosas proteínas en todo el cuerpo, pero revertir solo algunos de estos cambios, como los de CRTC1, podría tener un impacto significativo en la función de la memoria», explica Lipton.
Su grupo de investigación ahora está trabajando para desarrollar fármacos que puedan bloquear selectivamente ciertas reacciones de S-nitrosilación, incluidas aquellas que afectan al CRTC1.
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